ジョニー・デップ扮する海賊ジャック・スパロウが、新たな仲間と冒険を繰り広げる、大ヒット・アドベンチャーのシリーズ第４弾。
新たな冒険の幕開けとなるシリーズ第４弾では、おなじみのキャスト、ジャック・スパロウやバルボッサに加えて、伝説の海賊・黒ひげやペネロペ・クルス演じる女海賊のアンジェリカが登場！さらに、人魚と宣教師のラブロマンスがひとつの見せ場となっており、新たな“パイレーツ・ワールド”か展開するのも見逃せない！これまで以上にゴージャスな世界観を作り上げたのは、『シカゴ』のロブ・マーシャル監督。

海賊史上最も恐れられた黒ひげが、永遠の命をもたらすとされる“生命の泉”を狙い動き始めた時、海賊ジャックの前に、元恋人アンジェリカが現れる。彼女は呪われた航海へと彼を誘うが、同じ頃、ジャックの相棒ギブスの前に海軍将校に寝返った元海賊バルボッサが現れていた。“生命の泉”を巡り三者が争う中、泉の秘密を握る人魚のレシーナと若き宣教師が恋に落ちた。そして、謎を解く“人魚の涙”もまた狙われることとなり…。